Onkogenéza, malígna transformácia bunky

 

Počet buniek v mnohobunkovom organizme je udržovaný na istej relatívne stabilnej hodnote, a to reguláciou bunkového delenia, alebo regulovaným zánikom buniek.  V organizme však môžu vznikať bunky, ktoré na regulačné mechanizmy neragujú, nekontrolovateľne sa v ňom rozmnožujú a môžu byť základom pre vývoj nádorov.  Tieto zmeny buniek označujeme ako nádorovú transformáciu. Nádorová transformovaná bunka sa vtedy správa ako skutečný reprodukčný automat, jej reprodukčný automatizmus, naprogramovaný na vnútornú pamäť bunky, nereaguje na signály z okolia.

Charakteristickými vlastnosťami nádorovej transformácie buniek sú aj poruchy diferenciácie, ploídie a zmeny migračných vlastností, ktoré sa prejavujú invazívnym rastom nádoru a jeho metastazováním do iných tkanív. Na rozdiel od normálnych buniek, ktorých počet delení  je v bunkových kulturách obmedzený, nádorové bunky sa delia nekontrolovateľne.

Nekontrolovateľným delením buniek sa vytvára nádor (neoplazma, tumor).

Benígny nádor sa nešíri do okolia, rastú v pôvodnom ložisku a zachovávajú charakter tkaniva, z ktorého vznikli.

Malígne nádory sa vyznačujú zvýšenou proliferačnou aktivitou, poškodzujú funkciu a štruktúru tkaniva, nereagujú na fyziologické regulačné podnety.  Invazívne prerastajú do okolitého tkaniva.

Podľa histogenézy sa malígne nádory delia na karcinómy ( z epitelových tkanív), sarkómy (zo spojivových tkanív), lymfómy ( z lymfatického tkaniva)  a leukémie (z rôznych krvných elementov).

 

Štúdium biológie ukázalo, že podstatou malígnej transformácie bunky je zmena aktivity niektorých génov- protonkogénovtumorsupresorových génov.

 

Onkogény

 

Onkogény sú gény, ktoré podstatným spôsobom prispievajú k nádorovej transformácii bunky. Bud´ vnášajú do bunkového genómu onkogén, alebo aktivujú v hostiteľskej bunke určité tény, ktoré sa tak stávajú onkogénmi. Tieto potencionálne onkogénny označujeme ako protoonkogény.

Protoonkogény obecne sú gény, ktorých produkty sa v normálnej bunke podieľajú na kontrole delenia a diferenciácie bunky. Vyskytujú sa v genóme všetkých buniek, ich počet v genóme sa odhaduje na desiatky až stovky.

Označenie onkogénov je odvodené jednak z typu nádoru, v ktorom sú tieto gény aktívne, jednak z typu onkogénneho vírusu, ktorý onkogén vnáša do bunky.  (napr.src  je onkogén zo sarkómových buniek, myb  onkogén objavený v bunkách myší myeloblastóźy, a i. Onkogény vírusového pôvodu sa označujú predponou v (napr. v-src) , bunkové onkogénny predponou c (napr. c-myc).

Tiež sa môžu triediť podľa toho, do ktorého miesta dráhy mitogénneho signálu prislušný génový produkt  (onkoproteín) zasahuje.

 

Funkcia protoonkogénovonkogénov

 

Bunková proliferácia a diferenciácia sú riadené komplikovaným systémom signálov smerujúcich od bunkového povrchu k jadru. Tieto signály sú produkty protoonkogénov a majú bud´ funkciu:

1. rastových faktorov

2. receptorov pre rastové faktory

3. membránových prenášačov signálov

4. proteínkináz

5. transkripčných regulačných faktorov

6. inhibítorov supresorových génov

7. blokátorov apoptózy

 

Z charakteru signálov vyplýva, že modulovaním ich aktivity môže byť zásadným spôsobom ovplyvnený priebeh bunkového cyklu, resp. diferenciácie bunky.

 

Aktivácia protoonkogénov na onkogénny sa deje buď tým, že dochádza ku kvantitatívnym zmenám ich expresie, alebo tým, že primárne dochádza ku kvalitatívnym zmenám štruktúry protoonkogénu (mutáciou) s následnou zmenou funkcie génového produktu.

Aktivácia protoonkogénu na onkogén sa uskutočňuje týmito mechanizmami:

1. bodovou mutáciou

2. amplifikáciou (zmnožením protoonkogénu)

3. inzerciou vírusových promótorov a enhancerov

4. translokáciou chromozómov

 

1. Bodovou mutáciou je aktivovaný napr. onkogén ras zámenou GGC (ala) na GTC (val) v 12. triplete je zmenená konformácia ras proteínu do tej miery, že tento proteín (p21), ako súčasť membránového komplexu pre prenos signálov ( G-preteín), podnecuje trvale bunky k deleniu. Mutáciou protoonkogénov sa vysvetľuje účinok rady genotoxínov, ktoré sa v tejto súvislosti nazývajú karcinogény.

 

2. Amplifikácia protoonkogénu je častým nálezom u nádorových buniek, napr. onkogén N-myc pri neuroblastóme, alebo L-myc malobunkovom karcinóme pľúc. Amplifikáciou protoonkogénov (t. j. vyššou génovou dóziou) sa vysvetľuje tiež vyšší výskyt nádorov pri trizómiách (napr. leukémia pri Dawnovom syndróme).

 

3. Inzerciou vírusových promótorov a enhancerov do blízkosti protoonkogénu  (pri infekcii bunky vírusom, ktorý neobsahuje onkogén) sa zvýši frekvencia jeho transkripcie, čo vedie k vyššej hladine génových produktov a k nádorovej transformácii. Ak je do genómu hostiteľskej bunky inzerovaný celý genóm onkogénneho vírusu vrátane onkogénnu, preľahlé oblasti vírusového genómu zaistí jeho nadmernou transkripciou.

 

4. Translokácie chromozómov môžu aktivovať protoonkogén, ked´ sa protoonkogén dostane translokáciou do oblasti silného promótora alebo enhancera.  Pri Burkittovom lymfóme je pravidelne nájdených niekoľko translokácií chromozómu 8, ktorý obsahuje onkogén myc, na chromozóm 14, kde sú umiestnené gény pre ťažké reťazce imunoglobulínov. Tieto gény sú veľmi aktívne v lymfocytoch, ktoré tvoria a secernujú protilátky. Pod vplyv silných promótorov týchto génov sa dostane i translokovaný myc onkogén a jeho nadmerný expresia vedie z k nádorovej transformácii.