1. Úvod

 

Cystická fibróza je najčastejšie závažné autozomálne recesívne ochorenie postihujúce európsku populáciu. Prevalencia ochorenia je 1 : 2500 živonarodených de u kaukauskej rasy. Choroba kedysi nazývaná aj mukoviscidóza či choroba „slaných debola po prvý krát popísaná v roku 1936 švajčiarskym pediatrom Fanconim. V prvých rokoch bola pokladaná za vzácne ochorenie, diagnostikované na základe ťažkých klinických príznakov, na ktoré väčšina detí umierala. Od roku 1985, kedy bol lokalizovaný gén pre CF na dlhom ramienku 7. chromozómu a najmä od roku 1989, kedy bol poznaný jeho produkt - glykoproteín zložený z 1480 aminokyselín, tzv. transmembránový regulátor vodivosti (CFTR), sa prognóza vďaka takmer kauzálnej liečbe významne zmenila. Priemerný vek prežívania sa zvýšil z 5 rokov pred 20 rokmi na dnešných 40 - 45 rokov. V súčasnosti je známych  viac ako 1400 typov mutácií v CFTR géne, ktoré sú zodpovedné za patolo­gický fenotyp.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2. Výskyt

 

Incidencia v kaukazskej populácii v jednotlivých európskych krajinách je rôzna (diagnostika, genotyp, registre), pohybuje sa od 1:2500 narodených detí (Írsko, Anglicko, Francúzsko) až po 1:15 000 (Taliansko) a 1:40 000 vo Fínsku (Hodson). Priemerná incidencia na Slovensku za ostatných 20 rokov je 1:6920 narodených detí (najvyššia 1:4209 v 1990, najnižšia 1:12 024 v roku 1996).

Frekvencia nosičstva mutácie je 1 z 20 až 25 ľudí. Vysoký výskyt mutácií v populácii má svoje zaujímavé vysvetlenie. Aj u heterozygotov (nosičov) pre niektorú mutáciu CFTR je funkcia chloridového kanála zmenená, je znížená jeho betaadrenergná stimulácia a tým odpoveď na prítomnosť cholerového toxínu. Nosiči mutácií preto prežívali cholerové epidémie v stredoveku, čím sa zvýšila frekvencia mutácií v dnešnej populácii. Pomer výskytu u mužov a žien je 1,3:1.

Prevalencia ochorenia stúpa so zlepšujúcou sa diagnostikou najmä v teréne (ale i na novorodeneckých oddeleniach). V roku 2002 sme evidovali na Slovensku 374 diagnostikovaných pacientov s priemerným vekom 16,7 roka (0,1 - 63,2 roka), 40,9% pacientov bolo starších ako 18 rokov.

Každoročne je u nás od roku 1997 novodiagnostikovaných priemerne 30 (13 - 49) pacientov s CF. Sú to jednak novorodenci s mekóniovým ileom (1 - deti ročne), ale aj dospelí pacienti s typickým aj atypickým priebehom ochorenia. Priemerný vek, v ktorom je toto geneticky podmienené ochorenie diagnostikované na Slovensku je 9,1 roka. U našej najstaršej pacientky bolo ochorenie potvrdené vo veku 59 rokov!

Podľa dostupných údajov sa úmrtnosť od roku 1970 pohybuje medzi 0 - 0.14/100 000 obyvateľov (0-7 pacientov) ročne. Stredný vek prežívania sa zvyšuje. V roku 2000 bol 29,9 roka, v roku 2002 takmer 45,9 roka. (Kayserová, 2003)

 

 

 

 

 

 

 

3. Molekulárna genetická a patofyziologická podstata cystickej fibrózy

 

3.1 Gén CFTR

 

Za fenotyp ochorenia je zodpovedná prítomnosť  mutáciígéne kódujúci proteín CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance, tj. voľne prelože ako regulátor transmembránovej vodivosti iónov) uloženého na dlhom ramienku chromozómu 7 v lokuse 7q31. Jeho dĺžka je 250kb a obsahuje 27 exónov (26 intrónov). V súčasnej dobe je tento gén nazývaný podľa novej terminológie ABCC7.

Génový produkt, ktorý je kódovaný týmto génom, sa nazýva proteín CFTR, ktorý sa skladá z 1480 aminokyselín a patrí do nadrodiny tzv. „ATP – binding cassettetransmembránových transportných proteínov.

Proteín CFTR  plní predovšetkým funkciu chloridového kanálu, ale taktiež reguluje i ďalšie ostatné chloridové, napríkladoutwardly rectified chloride channels“(ORCC) alebo sodíkové „epithelial sodium (Na+) channels“ (ENaC) kanály a draslíkové „inwardly rectifying (K+ ) channels (ROMK1 a ROMK2). Hraje úlohu v transporte ATP a reguluje pH intracelulárnych organel.

Doteraz nie je presne známe, aké genetické a negenetické faktory regulujú transkripciu génu CFTR. Dokázalo sa, že transkripcia génu CFTR začína na niekoľkých miestach, napríklad na methioníne na začiatku exónu 4. Transkripcia je výrazne tkanivovo špecifická , pretože neepitelálne bunky majú iba minimálne množstvo CFTR –mRNA. ( Vávrová, 2006)

 

3.2 Mutácie v géne CFTR

 

Doteraz bolo popísaných cez 1400 mutácií CFTR génu, ktoré sú delené podľa mechanizmu poškodenia štruktúry resp. funkcie CFTR do siedmych tried.

Mutácie I-III. triedy sú spojené s pankreatickou insuficienciou a častejšou mortalitou. Vzťah medzi genotypom a závažnosťou pľúcneho postihnutia nie je tak tesný a rozsah poškodenia pľúc je ovplyvnený ďalšími tzv. modifikujúcimi génmi, ktoré regulujú lokálne pľúcne obranné mechanizmy a procesy zápalovej odpovede. (Jakubec, 2006). Základnou a  najčastejšou mutáciou génu CFTR je delécia 3pb, ktorá vedie k strate fenylalanínu na pozícii 508 proteínu proteínu CFTR – F508del. Táto mutácia sa nachádza celosvetovo na 66% všetkých CF chromozómoch  u všetkých dosiaľ testovaných pacientov s CF.

Z celkového počtu dosiaľ známych mutácií v géne CFTR iba približne 20 z nich  predstavuje celosvetovo populačne a klinicky najdôležitejšie alely v géne CFTR vo veľkých heterogénnych  európsko – amerických belošských populáciách. Ostatné mutácie sú vzácne a vyskytujú sa ojedinele v jednotlivých rodinách s CF. ( Vávrová., 2006).

Medzi ďalšie prevalenté mutácie patria A455E a R117H. (tabuľka 1) (Petrášek , 2006)

 

 

 

Ten Most Common CFTR Mutations in Caucasians

Mutation

Relative
Frequency

Mutation
Functional
Class
 1

ΔF508

66.0%

II

G542X

2.4%

I

G551D

1.6%

III

N1303Lys

1.3%

II

W1282X

1.2%

I

R553X

0.7%

I

621+1G>T

0.7%

I

1717-1G>A

0.6%

I

R117H

0.3%

IV

R1162X

0.3%

Not clear  4

 

Tabuľka 1 : Najčastejšie sa vyskytujúce mutácie génu CFTR u kaukazkej rasy : upravené podľa McKone, 2003